墨西哥无毛犬是美洲最为古老的犬种之一，它至少有3500年的历史，在古代文明中也有出现过墨西哥无毛犬形象的陶器。除此之外，墨西哥西部的古代坟墓也有墨西哥无毛犬的遗骸。阿兹台克人的神话中，墨西哥无毛犬是神所创造出来的冥界使者，而它们的英文名Xoloitzcuintli中的Xolotl，便是上面提到的神，代表着“闪电和死亡之神”。

在古代的墨西哥中，墨西哥无毛犬通常是一种神圣的存在，当墨西哥无毛犬死了之后，也会被埋葬在主人的坟墓中。当时的人们相信墨西哥无毛犬可以将主人的灵魂安全带到死者之地，甚至可以治愈各种疾病，当然，这只是宗教信仰而已。16世纪西班牙人席卷美洲时，大多的墨西哥原生犬种都被欧洲犬种同化而消失，只有墨西哥无毛犬被原住民保护起来，禁止与其它狗狗杂交，藏在了数个部落长达数百年之久。